Test prenatale di analisi del dna fetale libero: i dati scientifici alla mano.

Commenti allarmistici e approssimativi in merito al test su DNA da sangue materno sono stati espressi nel corso di una trasmissione di RAI 1, e poi ripresi dalla stampa: protagonista della vicenda è il proprietario della Artemisia Spa, Dr. Giorlandino, che eroga servizi sanitari in diretta concorrenza con gli il test prenatale del DNA non invasivo.

Il Dott. Giorlandino infatti, attraverso la sua società, sottopone mensilmente centinaia di donne a quelle procedure diagnostiche invasive (amniocentesi e villocentesi) che il nuovo test non invasivo ha lo scopo di limitare ai soli casi in cui si rendono necessarie, andando ovviamente a limitare, nel contempo, anche il fatturato di Artemisia spa.

Usando il suo titolo di medico e qualche conoscenza in RAI, l’imprenditore in questione ha tentato di demolire una metodica di analisi prenatale di ultima generazione con delle motivazioni assolutamente prive di riferimenti scientifici ed in palese conflitto d’interessi.

Nel corso del servizio RAI, infatti, è stato dato alle gestanti un messaggio falso e sconsideratamente allarmistico, del seguente tenore:
“Attenzione al test non invasivo del Dna da sangue materno per scoprire se il bambino che deve nascere ha problemi genetici”. “Nel 75% dei casi l’esito è risultato sbagliato”. “Il rischio è che le donne abortiscano feti perfettamente sani!”.
Pur condividendo la volontà di evitare il ricorso all’interruzione volontaria di gravidanza sulla base di una scorretta valutazione diagnostica e in assenza di consulenza genetica, non è accettabile un intervento che esprima un giudizio del tutto personale, di così forte impatto, in assenza di dati scientifici, senza alcuna descrizione dei metodi di indagine e senza l’indicazione della struttura alla quale le 8 gestanti citate si sarebbero rivolte per l’esecuzione del test.
La generalizzazione che ne deriva non rende giustizia a metodi di valutazione del DNA fetale che vantano risultati eccellenti e crea inutili allarmismi rispetto a un test innovativo che viene ormai praticato in tutto il mondo.
La letteratura scientifica (Swanson et al. Current Genet. Med. Rep 2013; Dan et al. Prenatal Diagnosis 2012) riporta numerosi studi clinici di validazione dei test di analisi del DNA fetale da sangue materno: questi studi , basati sull’analisi di decine di migliaia di gestanti, hanno dimostrato il test fornisce una valutazione corretta in più del 99% dei casi.
In particolare, nel caso della Trisomia 21 o Sindrome di Down, questo valore supera il 99,65%, con una percentuale di falsi positivi inferiore allo 0.03%, parametri ben distanti da quelli riportati nel servizio in argomento.
Riteniamo importante riferire che nel Regno Unito è stata stimata una riduzione del 30% dell’inutile ricorso alle procedure diagnostiche invasive grazie al test su DNA da sangue materno.
Queste affermazioni sono state riportate dal Prof.Kypros Nicolaides, fondatore della  Fetal Medicine Foundation e riferimento assoluto mondiale per la medicina materno infantile, nell’ambito del Congresso Nazionale della Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia, svoltosi a Napoli lo scorso ottobre.
E’ altresì utile sapere che negli Stati Uniti d’America le compagnie assicurative offrono di routine e, non certo a cuor leggero, alle proprie assistite la copertura dei costi per l’esecuzione del test sul DNA fetale da sangue materno.
Non a caso, quindi, numerose società scientifiche si sono dichiarate a favore sull’uso dei test del DNA fetale da sangue materno.
Di seguito si elencano alcune tra le più importanti società scientifiche che hanno pubblicato position statements al riguardo: Società Italiana di Genetica Umana (SIGU) ; International Society for Prenatal Diagnosis (ISPD) ; National Society of Genetic Counselors (NSGC); American College of Obstetrician and Gynecologists (ACOG); The American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) .

Diagnosi prenatale: Amniocentesi

Cos’è l’amniocentesi

L’amniocentesi è una forma invasiva di diagnosi prenatale: consiste nel prelievo di liquido amniotico dalla cavità uterina attraverso una puntura dell’addome materno che il ginecologo esegue sotto controllo ecografico.

Quando si esegue l’amniocentesi

L’amniocentesi si effettua tra la 15° e la 20° settimana di gestazione, quando la cavità amniotica ha raggiunto dimensioni sufficienti perché la pratica non costituisca un pericolo per il feto; come nel caso della villocentesi questa procedura, eseguita in assenza di anestesia, è affidata al medico esperto ed è associata ad un rischio di aborto compreso tra 0.2 e 0.5% .

Diagnosi prenatale: l’amniocentesi

Quando è consigliata l’amniocentesi

Le indicazioni per l’esecuzione dell’amniocentesi sono le stesse della villocentesi:

  • Età materna superiore a 35 anni
  • Presenza di alterazioni cromosomiche nei genitori
  • Storie famigliari di patologie genetiche
  • Alterazioni cromosomiche rilevate in precedenti gravidanze
  • Malformazioni fetali rilevate all’esame ecografico
  • Risultato positivo al test di screening biochimico
  • Aumentato spessore della translucenza nucale

In aggiunta a queste situazioni l’amniocentesi è raccomandata nei casi in cui la villocentesi, eseguita precedentemente, abbia evidenziato una condizione di mosaicismo, cioè una contaminazione del prelievo con tessuto extraembrionario di origine materna.
In relazione a questo aspetto l’amniocentesi rappresenta un esame più accurato rispetto alla villocentesi che fornisce però un dato più precoce e permette di prendere decisioni relative al proseguimento della gravidanza in un periodo in cui è minore il coinvolgimento emotivo da parte dei familiari.

Come si esegue l’amniocentesi: tre tipologie

L’amniocentesi può essere eseguita con tre diversi livelli di accuratezza:

  1. Amniocentesi tradizionale: esegue l’analisi dell’assetto cromosomico fetale (cariotipo) in relazione ad un pannello di anomalie cromosomiche abbastanza semplificato (trisomia del cromosoma 21 o Sindrome di Down,  trisomie dei cromosomi 13 e 18, monosomia del cromosoma X o Sindrome di Turner), che rappresenta le patologie con maggior frequenza.
  2. Amniocentesi molecolare: è un esame ad alta risoluzione del cariotipo fetale, che identifica non solo le alterazioni macroscopiche evidenziate con il cariotipo tradizionale (alterazioni del numero o della forma dei cromosomi), ma anche alterazioni di piccole dimensioni (microdelezioni e microduplicazioni cromosomiche). Permette inoltre di eseguire lo screening  su oltre 80 patologie cromosomiche non rilevabili con l’amniocentesi tradizionale (Sindrome di Angelman, Malattia del Cri-du-chat, Sindrome di Williams, Sindrome di Prader-Willi, ecc…).
  3. Amniocentesi genetica:  effettua non solo l’esame del cariotipo ma anche l’analisi del dna fetale, evidenziando le mutazioni che sono associate alle malattie genetiche più gravi e frequenti (fibrosi cistica, sindrome del cromosoma X-fragile, sordità congenita, distrofia muscolare di Duchenne-Becker…).

Diagnosi prenatale:Tri e bi-test

Diagnosi prenatale: il bi-test e il tri-test

Cos’è il tri-test

Il tri-test  è un test di screening (non è un vero e proprio esame diagnostico) che fornisce la probabilità che il feto presenti anomalie cromosomiche o difetti del tubo neurale.

Il tri-test non dà un’informazione realistica della presenza di alterazioni genetiche fetali ma quantifica il rischio che queste alterazioni possano essere presenti.

Quando si effettua il tri-test

L’esame si effettua tra la 14°e la 18° settimana di gestazione attraverso un semplice prelievo di sangue materno: è indolore, non invasivo e, soprattutto non apporta alcun rischio all’incolumità del bambino.

Quali sostanze vengono analizzate sul campione di sangue nel tri-test

Sul campione di sangue viene eseguita un’analisi biochimica che quantifica la concentrazione sierica di tre marcatori:

  • Alfafetoproteina
  • Estriolo non coniugato
  • Gonadotropina corionica umana

La concentrazione di queste sostanze di origine feto-placentare in relazione all’età gestazionale è indicativa della presenza di patologie quali la Sindrome di Down (trisomia del cromosoma 21).

Elaborazione della percentuale di rischio nel tri-test

Il medico elabora la percentuale di rischio mettendo in relazione una serie di informazioni:

  • dato di laboratorio
  • età materna
  • informazioni riportate sulla scheda che la mamma compila al momento del prelievo (condizioni generali di salute, razza, peso, fumo, ecc…)

Nel caso in cui il valore di probabilità sia elevato è raccomandabile che la mamma esegua esami di approfondimento quali:

  • villocentesi
  • amniocentesi

Affidabilità del tri-test

Il grado di affidabilità nell’identificare le gestanti a rischio di avere un feto affetto da malattia cromosomica non è completo: questo esame infatti evidenzia la presenza della sindrome di Down nel 60-70% dei casi; è maggiore invece il livello di affidabilità per malformazioni congenite come la spina bifida e le anencefalie, che vengono riconosciute nella quasi totalità dei casi.

Cos’è il bi-test

Un esame più affidabile e di più precoce esecuzione è il bi-test: si tratta di uno screening combinato che si effettua tra la 11° e la 13° settimana di gestazione in cui il calcolo del rischio si esegue associando i risultati provenienti da due differenti analisi:

  • analisi del sangue materno, volta a eseguire il dosaggio di due ormoni placentari (beta-hCG e PAPP-A)
  • esame ecografico della plica nucale (translucenza nucale) che misura lo spessore della raccolta di liquido presente a livello della nuca fetale nel primo trimestre di gravidanza.

L’elaborazione di questi valori con le informazioni relative al quadro anamnestico materno, produce un risultato che, per la Sindrome di Down, esprime un livello di affidabilità del 90%.

Qualora non siano presenti casi di anomalie congenite familiari per cui è opportuno orientarsi sull’esecuzione di una indagine più approfondita , il test combinato si pone come un valido strumento che offre alla mamma in attesa un’informazione precoce relativa allo stato di salute del suo bambino senza esporlo ad alcun rischio legato alla invasività della procedura.

Diagnosi prenatale: gli esami in gravidanza

Gli appuntamenti della diagnostica prenatale

Nel corso della gravidanza la mamma in attesa è sottoposta ad una serie di controlli (ecografie, esami del sangue…) che permettono al ginecologo di valutare il suo stato di salute e la corretta crescita del bambino.

SI tratta di appuntamenti importanti che rassicurano i futuri genitori sul corretto proseguimento della gravidanza e permettono inoltre di entrare maggiormente in contatto con il bambino.

Al di là degli esami considerati di routine è possibile eseguire indagini particolari (amniocentesi, villocentesi), che fanno parte della diagnostica prenatale, che consentono di valutare la presenza di anomalie nel feto.

Si tratta di indagini strumentali e di analisi di laboratorio che si eseguono con tempistiche differenti,  il cui valore diagnostico è correlato al grado di invasività.

La diagnostica prenatale identifica la presenza di patologie fetali di differente natura e gravità:

  • patologie legate a malformazioni
  • anomalie cromosomiche
  • malattie geniche
  • presenza nel genoma di agenti infettivi (Citomegalovirus, Varicella Zooster,  HIV..).

Le informazioni che la diagnostica prenatale fornisce permettono ai futuri genitori di decidere se proseguire o meno la gravidanza; per questo motivo le tempistiche ad essa associate vanno rispettate in modo rigoroso.

Ogni futura mamma è libera di eseguire queste indagini, che sono raccomandate dopo i 35 anni, poiché con l’avanzare dell’età della donna aumenta il rischio che il feto presenti anomalie cromosomiche.

Il valore della diagnosi prenatale si esprime soprattutto nei confronti di “coppie a rischio” che presentano nella propria storia familiare una malattia genetica o che sono portatrici di una mutazione cromosomica: in queste situazioni disporre di un’informazione precoce relativa allo stato di salute del feto significa, talvolta, poter intervenire con un trattamento chirurgico o farmacologico.

Anche qualora non sia possibile intervenire nella fase prenatale, l’informazione può essere utile per pianificare l’intervento medico post-natale e per preparare la reazione psicologica della famiglia.

La diagnosi prenatale è raccomandata nei seguenti casi:

  • età materna superiore a 35 anni
  • presenza nella storia familiare di malattie genetiche, di anomalie morfologiche o di alterazioni nell’assetto cromosomico.
  • precedenti aborti spontanei
  • malattie infettive insorte in gravidanza
  • consanguineità dei genitori
  • anomalie fetali rilevate attraverso i controlli ecografici
  • sospetto di anomalie fetali evidenziato da test di screening materni
  • assunzione di farmaci o di radiazioni

 

Translucenza nucale

La translucenza nucale è l’analisi ecografica dello spessore della plica nucale, la raccolta di liquido che è presente nella regione della nuca del feto e che si osserva nel primo trimestre di gravidanza.

La translucenza nucale è quindi un’ecografia che si effettua tra la 11° e la 13° settimana di gestazione, e comunque non oltre la 14° settimana poichè la quantità di liquido tende fisiologicamente a diminuire, pertanto questo esame perde progressivamente il proprio significato.
Inoltre dopo questo momento il feto può assumere posizioni sfavorevoli che rendono difficile l’analisi da parte del ginecologo.

E’ stato osservato che lo spessore della plica aumenta  nel caso in cui il feto presenti anomalie cromosomiche, come la Sindrome di Down, o malformazioni congenite, come le malformazioni cardiache, che sono già presenti nel primo trimestre di gravidanza e che non sono rilevabili attraverso amniocentesi  o villocentesi.

Diagnosi prenatale: nuove frontiere

Nuove scoperte per fare diagnosi sul feto in gravidanza

Diagnosi prenatale dal sangue materno

Entusiasmanti prospettive si aprono nell’ambito della diagnosi genetica prenatale: i ricercatori della University of Washington hanno annunciato la possibilità di valutare la presenza di anomalie fetali attraverso un semplice prelievo di:

  • sangue materno 
  • associato ad un campione di saliva paterno

La scoperta che apre nuovi scenari nella diagnosi prenatale

E’ recente, infatti, la scoperta  che il sangue della futura mamma contiene, già dalle prime settimane di gestazione, circa il 10% di materiale genetico fetale, sotto forma di dna extracellulare fluttuante.
Sfruttando questa importante acquisizione, i ricercatori Jacob Kitzman e Matthew Snyder hanno messo a punto una metodica che esegue l’analisi dell’intero genoma fetale, evidenziando la presenza di malattie genetiche nel nascituro .
Attualmente, per ottenere le stesse informazioni, è necessario ricorrere a tecniche molto più invasive, la villocentesi e l’amniocentesi, che portano con sé il rischio, pari circa  all’1%, di interrompere la gravidanza.

La nuova metodica nella diagnosi prenatale: molte più malattie diagnosticate dal sangue materno

La nuova metodica nella diagnosi prenatale mostra un livello di accuratezza del 98%  e presenta potenzialità enormi legate al numero di alterazioni genetiche che possono essere analizzate.
I test tradizionali infatti evidenziano la presenza di un numero selezionato, per quanto ampio, di patologie; al contrario l’analisi dell’intera sequenza del genoma  estende la diagnosi ad un numero molto più amplificato di malattie.
La nuova metodica consente inoltre di trovare mutazioni specifiche del dna fetale, caratteristiche uniche del nascituro e non ereditate dai genitori che potrebbero essere correlate allo sviluppo di patologie;  ciò permetterà di delineare in tempi molto precoci il profilo genetico di ogni individuo.