Atrofia muscolare spinale: casi recenti e terapie possibili

Prospettive di cura nell’atrofia muscolare spinale

Il caso di Celeste: la bimba malata di atrofia muscolare spinale

Si è parlato molto ultimamente del caso di Celeste Carrer, una bimba di 2 anni affetta da atrofia muscolare spinale (SMA) fino ad ora in cura con una terapia salvavita a base di iniezioni di cellule staminali provenienti dal midollo osseo della madre.
Questa vicenda ci offre lo spunto per parlare delle attuali possibilità terapeutiche previste per il trattamento dei pazienti colpiti da atrofia muscolare spinale.

Che cos’è l’atrofia muscolare spinale?

L’atrofia muscolare spinale è una grave malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla progressiva morte dei motoneuroni cioè quelle cellule nervose localizzate nel midollo spinale che controllano il movimento dei muscoli volontari.
La perdita di cellule nervose determina l’atrofia muscolare e una conseguente disabilità motoria.
La malattia si manifesta attraverso:

  • compromissione della muscolatura scheletrica del tronco e degli arti
  • compromissione della muscolatura respiratoria

con un livello di gravità variabile e con differenti aspettative di vita.

Quali sono le terapie sperimentali per l’atrofia muscolare spinale

Il mondo della ricerca scientifica è da anni molto impegnato nella comprensione dei meccanismi che sono alla base di questa malattia, ma ad oggi non esiste ancora una terapia consolidata e soprattutto risolutiva per chi sia affetto da SMA.
La fisioterapia, come trattamento preventivo, gioca un ruolo importante nel ridurre il rischio e la velocità di progressione della malattia.

Nuove prospettive terapeutiche per la SMA: l’approccio farmacologico

Sono in corso numerosi studi che valutano l’effetto di alcuni farmaci nel trattamento dei pazienti affetti da SMA.

1-   Uno studio italiano recentemente pubblicato sulla rivista Molecular Medicine ha evidenziato la potenziale efficacia di una terapia basata sulla somministrazione del farmaco IPLEX: il farmaco è costituito da una proteina sintetizzata dal fegato (IGF: insulin growth factor) fondamentale per la sopravvivenza dei motoneuroni, la cui carenza nei soggetti affetti da SMA è una delle cause della malattia. L’utilizzo di questo farmaco nel topo ha portato a un miglioramento complessivo delle capacità motorie dell’animale determinando una riduzione della degenerazione dei motoneuroni e il mantenimento dell’integrità muscolare.

2-   Un secondo studio sperimentale di fase 1, volto cioè a valutare su un ristretto gruppo di pazienti la sicurezza e la tollerabilità di un nuovo farmaco (il RG3039), ha mostrato incoraggianti risultati: il farmaco è stato ben tollerato e non sono stati registrati gravi effetti collaterali.

3-  Un ulteriore studio clinico di fase 1 ha studiato l’effetto del farmaco dal nome ISIS-SMNRx su bambini con malattia stabilizzata. Il farmaco, iniettato a diversi dosaggi, è risultato sicuro e ben tollerato e non ha determinato l’insorgenza di effetti collaterali importanti.

Nuove prospettive terapeutiche: l’utilizzo delle cellule staminali

L’efficacia dell’utilizzo delle cellule staminali nel trattamento della SMA è dimostrata da recenti dati sperimentali ottenuti nel modello animale. Ad esempio:

  • Cellule staminali modificate geneticamente in modo da produrre fattori di crescita che proteggono i motoneuroni dalla progressiva degenerazione.

Si tratta però, lo ribadiamo, di terapie sperimentali che sono state applicate a modelli animali e che devono essere ancora valutate sull’uomo.

Non esiste ancora un protocollo terapeutico, approvato dalle autorità preposte, per il quale sia consolidato l’utilizzo delle cellule staminali nel trattamento dei pazienti con SMA .

 

 

Diagnosi prenatale: i controlli ecografici in gravidanza

Quali e quanti controlli ecografici nel corso della gravidanza?

Nel corso della gravidanza la mamma in attesa è sottoposta ad una serie di controlli, durante i quali l’analisi ecografica permette di stabilire il corretto sviluppo del feto.
Per una mamma lo strumento ecografico assume un ulteriore significato, che tocca corde emozionali molto intime: attraverso l’ecografia la mamma vede il proprio bambino, segue la sua crescita e rafforza in qualche modo il legame con lui, in particolare nei primi mesi di gravidanza, quando non ci sono altri modi per poterlo “sentire”.

La Società Italiana di Ecografia Ostetrico Ginecologica (SIEOG) ha elaborato specifiche linee guida che prevedono, per una gravidanza priva di complicazioni, un controllo ecografico di routine (ecografia ostetrica) in ogni trimestre.

Le finalità dell’ecografia eseguita in gravidanza sono diverse per ogni epoca gestazionale (trimestre):

  1. Controllo I trimestre: si esegue tra la 10° e la 12° settimana di gestazione e ricerca i seguenti parametri:
  • Visualizzazione della camera ovulare all’interno dell’utero
  • Visualizzazione della presenza e del numero di embrioni o di feti
  • Visualizzazione dell’attività cardiaca
  • Datazione della gravidanza
  • Misurazione della translucenza nucale

2.  Controllo II trimestre (ecografia morfologica): si esegue tra la 19° e la 22° settimana     di gestazione ed è finalizzata principalmente a valutare l’anatomia fetale attraverso il rilievo di una serie di parametri che permettono di escludere le patologie malformative di maggior entità (come vi avevamo spiegato qui).

Verifica inoltre:

3.  Controllo III trimestre: si esegue tra la 30° e la 34° settimana di gestazione e ricerca i seguenti parametri:

  • Valutazione dell’accrescimento fetale
  • Valutazione della quantità di liquido amniotico e dell’inserzione placentare
  • Valutazione della presentazione fetale

Il Sistema Sanitario Nazionale prevede che questi esami siano offerti gratuitamente alla coppia di futuri genitori.
Nei casi in cui la mamma preferisca essere seguita privatamente è frequente che il medico esegua ad ogni appuntamento ulteriori ecografie di controllo.

Diagnosi prenatale: cos’è il liquido amniotico

Cos'è il liquido amniotico

Il liquido aminiotico è la prima culla che avvolge il bambino, creando un ambiente caldo e confortevole che lo mette al riparo da qualsiasi agente proveniente dall’ambiente esterno.

Si forma all’interno della cavità amniotica, una sorta di sacco delimitato da una membrana elastica (amnios) che avvolge l’embrione.

All’inizio della gravidanza il liquido amniotico viene prodotto esclusivamente dai tessuti della mamma, prima come secrezione delle cellule della membrana amniotica, poi sotto forma di materiale proveniente dal plasma materno; successivamente, quando il sistema renale del bambino giunge a maturazione (dopo la 20° settimana), viene progressivamente sostituito con l’urina del feto.

E’ un liquido dall’aspetto limpido, inodore e incolore, ed è costituito da:

  • acqua
  • lipidi
  • proteine
  • glucidi
  • sali minerali (sodio, calcio, potassio, ferro…)

la sua quantità aumenta nel corso della gravidanza, fino a raggiungere un volume finale che oscilla in media tra 800 e 1000 ml.

Quali sono le funzioni del liquido amniotico

Le funzioni del liquido amniotico sono molteplici:

  • Funzione protettiva: crea una sorta di cuscino protettivo che avvolge il bambino e attutisce qualunque stimolo proveniente dall’ambiente esterno (urti, pressioni, ma anche suoni e rumori). Crea un ambiente sterile che protegge il feto dal rischio di infezioni.
  • Funzione di isolamento termico: mantiene stabile la temperatura della camera amniotica.
  • Funzione metabolica: favorisce lo sviluppo degli organi interni, quali l’apparato digerente, l’apparato muscolo-scheletrico e l’apparato respiratorio.

Il liquido amniotico si trasforma nel corso della gravidanza

Nel corso della gravidanza il liquido amniotico subisce continue modifiche, legate all’attività del feto che lo produce e lo utilizza: la sua analisi permette pertanto di valutare lo stato di salute del bambino. Questo materiale è soggetto ad un ricircolo quotidiano. A partire dal quinto mese di gravidanza il bimbo lo ingerisce e lo assorbe a livello intestinale; dopo essere entrato in circolo nel torrente sanguigno, parte del materiale viene scambiato nella placenta con il liquido materno, la restante porzione viene espulsa nella cavità amniotica attraverso la produzione di urina. Durante questo processo inizia a formarsi il meconio, cioè le prime feci del neonato, poiché le cellule provenienti dalla desquamazione delle mucose non vengono digerite dal feto e si accumulano a livello dell’intestino.

Diagnosi prenatale: il liquido amniotico

Nel corso dei controlli di routine a cui la mamma è sottoposta durante la gravidanza il ginecologo monitora ecograficamente il livello del liquido amniotico; nel caso in cui sospetti l’esistenza di un problema, il medico prescrive l’esecuzione di un esame specifico, definito AFI (Amniotic Fluid Index) che lo quantifica in maniera precisa

Diagnosi prenatale: ecografia morfologica

L’ecografia morfologica è un esame che permette di analizzare l’anatomia del feto

Quello con l’ecografia morfologica è l’appuntamento a cui, in genere, la mamma giunge con maggior attesa e coinvolgimento, poiché dà un’idea piuttosto completa dello stato di salute del suo bambino.

Questa ecografia, infatti, analizza in maniera approfondita e dettagliata la morfologia del feto; si esegue tra la 19° e la 22°settimana di gestazione, in un momento della gravidanza in cui, essendo già formati numerosi organi interni, è possibile verificare se esistono particolari malformazioni.

Inoltre in questa fase è ottimale il rapporto tra la grandezza del feto e il volume del liquido amniotico, e ciò facilita l’osservazione da parte del ginecologo.

Il principale obiettivo dell’ecografia morfologica è la valutazione dell’anatomia fetale: vengono misurati una serie di parametri i cui valori consentono di riconoscere, o di escludere, le patologie malformative maggiori.

E’ importante, pertanto, che la sua esecuzione sia affidata a un ecografista esperto.

I parametri che vengono valutati sono i seguenti:

  • estremo cefalico: forma del cranio, misura e morfologia del cervelletto, presenza di orbite, cristallini, solco nasolabiale.
  • torace: visualizzazione dei polmoni e del cuore
  • addome: circonferenza addominale, visualizzazione di stomaco, della parete addominale anteriore, di reni e vescica
  • arti: lunghezza del femore, visualizzazione delle ossa lunghe, visualizzazione di mani e piedi (è escluso il conteggio delle dita)
  • colonna vertebrale: scansione longitudinale della colonna

Nel caso in cui emerga il sospetto di una malformazione è raccomandato un approfondimento diagnostico, che si esegue attraverso l’analisi del liquido amniotico (amniocentesi, vedi qui).

Nel corso dell’ecografia morfologica viene inoltre valutata la localizzazione della placenta e viene quantificato il volume del liquido amniotico.

 

 

Diagnosi prenatale: Amniocentesi

Cos’è l’amniocentesi

L’amniocentesi è una forma invasiva di diagnosi prenatale: consiste nel prelievo di liquido amniotico dalla cavità uterina attraverso una puntura dell’addome materno che il ginecologo esegue sotto controllo ecografico.

Quando si esegue l’amniocentesi

L’amniocentesi si effettua tra la 15° e la 20° settimana di gestazione, quando la cavità amniotica ha raggiunto dimensioni sufficienti perché la pratica non costituisca un pericolo per il feto; come nel caso della villocentesi questa procedura, eseguita in assenza di anestesia, è affidata al medico esperto ed è associata ad un rischio di aborto compreso tra 0.2 e 0.5% .

Diagnosi prenatale: l’amniocentesi

Quando è consigliata l’amniocentesi

Le indicazioni per l’esecuzione dell’amniocentesi sono le stesse della villocentesi:

  • Età materna superiore a 35 anni
  • Presenza di alterazioni cromosomiche nei genitori
  • Storie famigliari di patologie genetiche
  • Alterazioni cromosomiche rilevate in precedenti gravidanze
  • Malformazioni fetali rilevate all’esame ecografico
  • Risultato positivo al test di screening biochimico
  • Aumentato spessore della translucenza nucale

In aggiunta a queste situazioni l’amniocentesi è raccomandata nei casi in cui la villocentesi, eseguita precedentemente, abbia evidenziato una condizione di mosaicismo, cioè una contaminazione del prelievo con tessuto extraembrionario di origine materna.
In relazione a questo aspetto l’amniocentesi rappresenta un esame più accurato rispetto alla villocentesi che fornisce però un dato più precoce e permette di prendere decisioni relative al proseguimento della gravidanza in un periodo in cui è minore il coinvolgimento emotivo da parte dei familiari.

Come si esegue l’amniocentesi: tre tipologie

L’amniocentesi può essere eseguita con tre diversi livelli di accuratezza:

  1. Amniocentesi tradizionale: esegue l’analisi dell’assetto cromosomico fetale (cariotipo) in relazione ad un pannello di anomalie cromosomiche abbastanza semplificato (trisomia del cromosoma 21 o Sindrome di Down,  trisomie dei cromosomi 13 e 18, monosomia del cromosoma X o Sindrome di Turner), che rappresenta le patologie con maggior frequenza.
  2. Amniocentesi molecolare: è un esame ad alta risoluzione del cariotipo fetale, che identifica non solo le alterazioni macroscopiche evidenziate con il cariotipo tradizionale (alterazioni del numero o della forma dei cromosomi), ma anche alterazioni di piccole dimensioni (microdelezioni e microduplicazioni cromosomiche). Permette inoltre di eseguire lo screening  su oltre 80 patologie cromosomiche non rilevabili con l’amniocentesi tradizionale (Sindrome di Angelman, Malattia del Cri-du-chat, Sindrome di Williams, Sindrome di Prader-Willi, ecc…).
  3. Amniocentesi genetica:  effettua non solo l’esame del cariotipo ma anche l’analisi del dna fetale, evidenziando le mutazioni che sono associate alle malattie genetiche più gravi e frequenti (fibrosi cistica, sindrome del cromosoma X-fragile, sordità congenita, distrofia muscolare di Duchenne-Becker…).

Diagnosi prenatale: Villocentesi

La villocentesi è un esame che consente la diagnosi prenatale di alcune patologie genetiche

La villocentesi, è la forma più precoce di diagnosi prenatale.

Come funziona la villocentesi

L’esame viene eseguito in assenza di anestesia dopo un controllo ecografico che ha lo scopo di verificare le condizioni di salute del feto e la sua posizione nel ventre materno, al fine di identificare il punto più idoneo in cui fare il prelievo. E’, ovviamente, una tecnica invasiva, in genere non dolorosa per la mamma ma con una percentuale di rischio abortivo che si stima intorno all’1% e che è associata alla manualità e all’esperienza dell’operatore.

La villocentesi consiste nel prelievo dei villi coriali dalla placenta della mamma in attesa: l’operazione viene eseguita dal ginecologo che, guidato dallo strumento ecografico, inserisce un ago nell’addome materno e asporta una piccola porzione di villi coriali, il tessuto che avvolge l’embrione e da cui prenderà origine la placenta.

Quando si esegue la villocentesi

L’esame viene eseguito tra la 10° e la 12° settimana di gestazione, non prima, per evitare danni al feto; questa tempistica permette ai futuri genitori di ricevere informazioni precoci sullo stato di salute del feto ed, eventualmente, di prendere decisioni relative al proseguimento della gravidanza in una fase in cui per legge è possibile procedere con la sua interruzione.

A chi viene proposta la villocentesi

La villocentesi viene proposta a donne giudicate ad alto rischio di anomalie cromosomiche ed è raccomandata nelle seguenti situazioni:

  • Età materna superiore ai 35 anni
  • Presenza di alterazioni cromosomiche nei genitori
  • Storie famigliari di patologie genetiche
  • Alterazioni cromosomiche rilevate in precedenti gravidanze
  • Malformazioni fetali rilevate all’esame ecografico
  • Risultato positivo al test di screening biochimico (tri-test, duo-test)
  • Aumentato spessore della translucenza nucale

La villocentesi può inoltre essere svolta per eseguire :

  • Accertamento di paternità
  • Ricerca di agenti infettivi virali o protozoari

L’analisi dei villi coriali permette di valutare l’assetto cromosomico fetale (analisi del cariotipo) e il dna fetale; il livello di accuratezza e il valore diagnostico dell’esame dipendono dal tipo di indagine che si decide di intraprendere.

Esistono tre tipologie diverse di villocentesi:

  1. Villocentesi tradizionale: è la forma di villocentesi più semplificata che fornisce informazioni relative alle principali anomalie cromosomiche riscontrabili nel feto (trisomia 21 ovvero Sindrome di Down, alterazioni numeriche dei cromosomi 13, 18, X e Y). Il suo valore diagnostico è, pertanto, limitato.
  2. Villocentesi molecolare: è la forma di villocentesi più completa, che analizza tutte le alterazioni del numero di cromosomi consentendo di eseguire lo screening di oltre 80 malattie cromosomiche, non rilevabili mediante cariotipo tradizionale.
  3. Villocentesi genetica: oltre a eseguire uno studio dell’assetto cromosomico (analisi del cariotipo), analizza il dna fetale, valutando la presenza di mutazioni associate alle più frequenti malattie a trasmissione genetica.

In genere, lo screening del dna fetale è volto alla diagnosi delle seguenti patologie:

 

Diagnosi prenatale:Tri e bi-test

Diagnosi prenatale: il bi-test e il tri-test

Cos’è il tri-test

Il tri-test  è un test di screening (non è un vero e proprio esame diagnostico) che fornisce la probabilità che il feto presenti anomalie cromosomiche o difetti del tubo neurale.

Il tri-test non dà un’informazione realistica della presenza di alterazioni genetiche fetali ma quantifica il rischio che queste alterazioni possano essere presenti.

Quando si effettua il tri-test

L’esame si effettua tra la 14°e la 18° settimana di gestazione attraverso un semplice prelievo di sangue materno: è indolore, non invasivo e, soprattutto non apporta alcun rischio all’incolumità del bambino.

Quali sostanze vengono analizzate sul campione di sangue nel tri-test

Sul campione di sangue viene eseguita un’analisi biochimica che quantifica la concentrazione sierica di tre marcatori:

  • Alfafetoproteina
  • Estriolo non coniugato
  • Gonadotropina corionica umana

La concentrazione di queste sostanze di origine feto-placentare in relazione all’età gestazionale è indicativa della presenza di patologie quali la Sindrome di Down (trisomia del cromosoma 21).

Elaborazione della percentuale di rischio nel tri-test

Il medico elabora la percentuale di rischio mettendo in relazione una serie di informazioni:

  • dato di laboratorio
  • età materna
  • informazioni riportate sulla scheda che la mamma compila al momento del prelievo (condizioni generali di salute, razza, peso, fumo, ecc…)

Nel caso in cui il valore di probabilità sia elevato è raccomandabile che la mamma esegua esami di approfondimento quali:

  • villocentesi
  • amniocentesi

Affidabilità del tri-test

Il grado di affidabilità nell’identificare le gestanti a rischio di avere un feto affetto da malattia cromosomica non è completo: questo esame infatti evidenzia la presenza della sindrome di Down nel 60-70% dei casi; è maggiore invece il livello di affidabilità per malformazioni congenite come la spina bifida e le anencefalie, che vengono riconosciute nella quasi totalità dei casi.

Cos’è il bi-test

Un esame più affidabile e di più precoce esecuzione è il bi-test: si tratta di uno screening combinato che si effettua tra la 11° e la 13° settimana di gestazione in cui il calcolo del rischio si esegue associando i risultati provenienti da due differenti analisi:

  • analisi del sangue materno, volta a eseguire il dosaggio di due ormoni placentari (beta-hCG e PAPP-A)
  • esame ecografico della plica nucale (translucenza nucale) che misura lo spessore della raccolta di liquido presente a livello della nuca fetale nel primo trimestre di gravidanza.

L’elaborazione di questi valori con le informazioni relative al quadro anamnestico materno, produce un risultato che, per la Sindrome di Down, esprime un livello di affidabilità del 90%.

Qualora non siano presenti casi di anomalie congenite familiari per cui è opportuno orientarsi sull’esecuzione di una indagine più approfondita , il test combinato si pone come un valido strumento che offre alla mamma in attesa un’informazione precoce relativa allo stato di salute del suo bambino senza esporlo ad alcun rischio legato alla invasività della procedura.

Spina bifida

La Spina Bifida è una grave malformazione del tubo neurale (l’abbozzo del sistema nervoso centrale) causata dalla chiusura incompleta di una o più vertebre.
Questo difetto si verifica molto precocemente, intorno al 28° giorno dopo il concepimento e compromette il corretto sviluppo di numerose strutture fetali:

  • midollo spinale
  • cervello
  • cervelletto
  • tronco
  • meningi
  • vertebre
  • muscoli
  • legamenti

Nel soggetto con Spina Bifida la colonna vertebrale e il midollo spinale risultano compromessi in maniera irreversibile, ciò determina problematiche con differenti livelli di gravità:

  • problemi motori agli arti inferiori (piede torto, lussazione congenita dell’anca, ginocchio valgo, paralisi).
  • difficoltà nel controllo degli sfinteri (incontinenza urinaria e fecale) e frequenti complicazioni infettive dell’apparato urinario;
  • ulcere da decubito

In Italia l’incidenza di questa patologia è di circa 1 bambino su 1300; si ritiene che le sue cause, non ancora completamente chiarite, siano molteplici, sia di natura genetica che ambientale (ipertermia, iperglicemia, obesità materna, assunzione di farmaci antiepilettici).
E’ stata osservata una importante correlazione tra l’insorgenza della Spina Bifida e la carenza di acido folico (vitamina B9), pertanto è fondamentale che nei primi mesi di gravidanza la mamma segua un’alimentazione equilibrata, ricca di alimenti contenenti folati (frutta e verdura, legumi, cereali integrali).
In genere a tutte le donne che desiderano un figlio si raccomanda l’assunzione quotidiana di acido folico, come integratore alimentare, almeno un mese prima del concepimento e per tutto il primo trimestre di gravidanza:  la sua corretta assunzione infatti previene il 75 – 90 % dei casi con Spina Bifida.

Curve di crescita e il concetto di percentile in gravidanza

Il valore del percentile e delle curve di crescita in gravidanza e nei primi mesi di vita del bimbo

Percentile” è un termine di non immediata comprensione che diventa familiare alla mamma in attesa già dalle prime settimane di gravidanza.
Con questo parametro infatti, si misura l’accrescimento del bambino, sia nel periodo fetale che nella fase post-natale.

Durante la gravidanza, nel corso dei controlli di routine a cui la mamma è sottoposta,  i parametri che il ginecologo valuta sono:

  • la circonferenza cranica
  • la lunghezza femorale
  • circonferenza addominale

Nella fase post-natale, invece, si prendono in considerazione:

  • il peso
  • l’altezza
  • la circonferenza cranica

I valori vengono confrontati con particolari grafici di riferimento, definiti curve di crescita, che riportano l’andamento medio della crescita corporea nel tempo, permettendo di rilevare eventuali ritardi o anomalie nello sviluppo.

L’ elaborazione delle curve di crescita, che sono periodicamente revisionate dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, viene fatta eseguendo un campionamento su migliaia di bambini di età diverse di cui si misurano parametri come il peso e l’altezza.
Le misure ottenute vengono successivamente divise in modo che una proporzione definita dei bambini campione venga a trovarsi sopra e sotto un definito centile;  se, ad esempio, il valore relativo all’altezza di un bambino si colloca al 40° centile, ciò significa che il 60% dei bambini della sua età risulta più alto mentre il restante 40% è più basso.

Le curve di crescita sono un ottimo strumento per valutare lo sviluppo corporeo: in genere si considera normale una crescita che si colloca tra il 25° e il 75° percentile.
E’  importante ricordare che ogni bambino ha un suo personale ritmo di crescita, che può subire variazioni nel tempo manifestando un’alternanza tra periodi di maggior accrescimento e fasi di rallentamento.

E’ fondamentale che la mamma non si riferisca alle curve di crescita in maniera troppo rigorosa e precisa, in genere un approccio di questo tipo non porta con sé alcun vantaggio e sviluppa ansia e tensioni inutili.
Ciò che è importante verificare è se lo sviluppo del bambino è regolare, anche se i suoi valori di altezza o peso sono inferiori alla media.